[escepticos] La Crotoxina

["Pedro Luis Gomez Barrondo" <gargantua@...>]

    Este artículo lo he recibido a través de la lista de distribución
del CAIRP.
    Considero que para algunos miembros de la lista puede ser
interesante por lo que, aún a pesar de su extensión, me he decidido a
pasároslo.
    Buen provecho y disfrute.

Saludos escépticos desde Bilbao, celebrando su 700 Aniversario, con
envidia de las grullas y las iguanas pero consolándome con un buen
bacalao al Pil Pil
ZORIONAK BILBOTARRAK!!!.-((;.¬D))))
Marco Tulio Cicerón-"Dubitando ad veritatem pervenimus"-


Crotoxina

¿Quién le pone el cascabel al gato?

El affaire de la crotoxina constituye una buena ilustración de los
efectos que el pensamiento mágico puede tener sobre sociedades como
nuestra, en las que la ciencia y sus instituciones no son parte
importante ni respetada de la cosa pública. El caso, en su evolución
presente, señala los riesgos que corren las instituciones de la
ciencia cuando están conducidas por personas sin vinculación con el
quehacer científico, que actúan con la complicidad de investigadores
que no temen violar los principios de la vida académica debido a la
impunidad tan típica de la actividad pública de nuestros días.

La historia de la crotoxina reconoce tres etapas. La primera se
extiende desde julio de 1986 hasta fines de ese año y está documentada
en las informaciones que tanto el CONICET como el Ministerio de Salud
y Acción Social fueron haciendo conocer a la opinión publica. (Una
buena recopilación de estas se puede encontrar en el artículo
"Crotoxina" de Rafael Braun publicado en "Ciencia Hoy", Nº 4, pág.
70-73, 1989). La segunda se inició a fines de 1989 con el anuncio de
Raúl Matera, entonces secretario de la SECyT, de que reabriría las
investigaciones sobre el tema. La tercera es la actual, y coincide con
las declaraciones de Domingo Liotta y con la repatriación y
reincorporación a la Carrera de Investigador Científico de Juan Carlos
Vidal. Sobre estas dos últimas etapas muy poco se ha hecho público, de
modo que casi todo lo que las rodea es conjetural.

Un mito argentino

La idea de que la crotoxina fue "inventada" o "creada" por el
investigador argentino Juan Carlos Vidal constituye un mito firmemente
arraigado en la sociedad argentina (... un titular de primera página
del diario "Crónica" proclamaba hace unos meses: "Han amenazado de
muerte al creador de la Crotoxina"...) La realidad es diferente: la
crotoxina fue descubierta y cristalizada en 1938 por K. Slotta y H.
Fraenkel-Conrat. Es uno de los componentes principales del veneno de
la serpiente cascabel sudamericana. Sus propiedades fueron estudiadas
por muchos investigadores y tanto ellas como los métodos para su
obtención y purificación son de dominio público. La crotoxina figura
en los catálogos de las empresas proveedoras de productos químicos
para los laboratorios de investigación. No existe impedimento o
prohibición alguna para su uso en la investigación. Su aplicación en
medicina humana no está autorizada. Para ello se requeriría la
demostración de su eficacia y la correspondiente autorización de las
autoridades sanitarias. Estos requisitos no se habían cumplido cuando
el asunto tomó estado público en 1986 y tampoco parecen haberse
cumplido ahora.

En 1986 Juan Carlos Vidal no trabajaba en temas vinculados al cáncer
sino que era un conocido y respetado investigador en el campo de los
lípidos de las membranas celulares y de las fosfolipasas. En ninguno
de sus informes existía referencia a la utilización de la crotoxina
como droga contra el cáncer. Cuando el asunto tomó estado público en
julio de 1986, Vidal se encontraba residiendo en la Universidad de
Chicago trabajando en un proyecto titulado "Structure Function Studies
of Presynptic Neurotoxins" cuyo propósito era entender la acción
tóxica de la crotoxina con el objetivo de proporcionar una base
racional para el diseño de antídotos que evitaran o curaran sus
efectos. Para estas investigaciones se había solicitado financiación
al ejército de los Estados Unidos. La ausencia de información sobre
propiedades antitumorales de la crotoxina en los informes de Vidal es
uno de los aspectos más curiosos en la historia de esta sustancia.
¿Por qué un científico que gozaba de respeto y reconocimiento no pidió
financiación para probar una hipótesis que extendía al cáncer sus
estudios sobre lípidos y fosfolipasas?

Tratamiento en humanos

Sin embargo, a partir de 1986, ya se estaba suministrando crotoxina a
enfermos de cáncer que la buscaban en el Instituto de Neurobiología,
uno de los lugares de trabajo de Vidal. En julio de 1986, cuando Vidal
se encontraba en Chicago realizando las investigaciones descriptas
arriba, Juan H. Tramezzani, director del Instituto de Neurobiología,
decide suspender el suministro de crotoxina a los pacientes. Esto
produjo dos efectos. Por un lado los médicos clínicos a cargo directo
del ensayo (Carlos Coni Molina, Guillermo Hernández Plata y Luis
Costa), concurrieron al CONICET a denunciar la actitud de Tramezzani.
Lo hicieron en el convencimiento de que el ensayo contaba con el
auspicio del CONICET. Por este motivo entregaron al organismo toda la
información que disponían, lo que fue extremadamente útil en las
posteriores indagaciones sobre el asunto. Simultáneamente, hicieron
pública la denuncia en los medios de difusión masiva. Éstos
rápidamente lo convirtieron en noticia que ocupó por meses la primera
plana de los medios. En ese entonces, el mensaje que el público
recibió fue que se había descubierto en Argentina una sustancia que
curaba el cáncer. Esta afirmación se fundamentaba básicamente en
testimonios personales de gente que manifestaba que luego de ser
tratada con crotoxina su dolencia se había atenuado o desaparecido. Es
primordial señalar este aspecto debido a que en etapas posteriores de
la historia la fuerza de los hechos hizo modificar gradualmente los
argumentos y la crotoxina se fue transformando, o en una sustancia que
mejoraba la calidad de vida de los pacientes terminales, o como se lo
se dice ahora en un coadyudante útil de los tratamientos
convencionales. De este modo el CONICET y en particular quienes en ese
tiempo formábamos parte de su comisión asesora en ciencias médicas,
tuvimos que enfrentarnos súbitamente con el hecho de que fondos y
personal de la Institución se estaban empleando para llevar a cabo
clandestinamente un ensayo clínico no autorizado.

La formidable difusión pública del caso determinó que el Ministerio de
Salud y Acción Social recibiera fuertes presiones para que autorizara,
no sólo la continuación de la aplicación de la crotoxina a quienes ya
la estaban recibiendo, sino también su suministro a todo aquel que la
requiriese. Esta actitud tenía el apoyo de la mayor parte de la prensa
y de muchos sectores políticos y sindicales. La decisión que tomó el
Ministerio fue autorizar el uso del compuesto a los pacientes que
habían iniciado aplicaciones con anterioridad y bajo exclusiva
responsabilidad de ellos mismos. Esta decisión se basó en razones
exclusivamente humanitarias. Si bien no fue cuestionada, la resolución
ministerial carecía de sustento legal dado que la crotoxina no había
pasado por las etapas necesarias para que se autorizara su ensayo
clínico. El Ministerio condicionó la continuación de los tratamientos
al control periódico de los pacientes por una Comisión de Oncólogos
designada por él. Esta actitud tuvo una serie de consecuencias, quizá
la más triste de ellas fue que algunos pacientes se enteraron de que
tenían cáncer cuando la lista confidencial de los autorizados por el
Ministerio fue publicada por un vespertino. La ejecución práctica de
la medida proporcionó material a la prensa que concurría ávida a los
exámenes periódicos que la comisión de oncólogos realizaba a los
pacientes cuyo tratamiento había sido autorizado.

Estas notas rápidamente tomaron características de telenovela en
episodios, que los sectores más sensacionalistas de la prensa
dramatizaron como un desigual combate entre los propulsores de un
nuevo tratamiento y un establishment frío e insensible defensor de los
privilegios que le daba su acceso a la posibilidad de aplicar los
tratamientos convencionales. La autorización del ensayo dio también
lugar a la presentación de centenares de recursos de amparo por
pacientes cancerosos solicitando ser incluidos en la lista de los
autorizados a participar en el ensayo. Muchos de estos recursos fueron
resueltos favorablemente en primera instancia pero ninguno prosperó en
las instancias ulteriores, uno por lo menos llegó a la Corte Suprema
donde fue rechazado.

Participación del CONICET

El ensayo clínico autorizado por el Ministerio de Salud y Acción
Social no fue responsabilidad del CONICET. Este se limitó a participar
en él incorporando a dos miembros de la Carrera del Investigador en la
Comisión de Oncólogos y asegurando el suministro de crotoxina de
calidad controlada. La acción inmediata del CONICET en ese período se
concentró en analizar las evidencias científicas aportadas por quienes
habían intervenido en el estudio clínico clandestino como aval del
supuesto efecto antitumoral de la crotoxina. Las conclusiones a las
que se arribó como consecuencia de estas indagaciones son de dominio
público y están ampliamente documentadas. Describirlas en detalle
excede el espacio disponible aquí (nuevamente remitimos al lector
interesado al artículo de "Ciencia Hoy" citado más arriba).

Como ya se ha mencionado, en los informes reglamentarios presentados
por Vidal y sus colaboradores como miembros de la carrera del
investigador o como beneficiarios de subsidios del CONICET no existía
ninguna referencia a hallazgos o estudios sobre los efectos
antitumorales de la crotoxina.

En el momento de tomar estado publico el asunto, sus actores
entregaron al CONICET y al Ministerio una monografía titulada
"Complejo Crotoxina A Y B en el tratamiento del Cáncer" inscripta en
el Registro de la Propiedad intelectual por Coni Molina, Hernández
Plata, Costa y el propio Vidal, que en declaración jurada ratificó ser
el autor de la parte referida a la investigación básica de la
monografía. Esta fue la única información escrita disponible sobre el
tema.

Información fraguada

Del material escrito presentado, como de los testimonios ofrecidos por
los participantes directos tanto al CONICET como durante los juicios
de amparo ya mencionados, surgió que no existían evidencias
experimentales que justificaran efectos antitumorales de la crotoxina,
que no se habían realizado ninguno de los estudios que se exigen para
la realización de un ensayo clínico y, lo que es más grave, que mucho
de lo que se había presentado como evidencia de estudios preclínicos
era información fraguada y que los pacientes estaban siendo engañados
en lo que se refería a la naturaleza del ensayo.

Estas afirmaciones se pueden sintetizar en los siguientes hechos:

· Las nueve imágenes fotomicrográficas presentadas en la monografía
con la intención de demostrar efectos de dosis bajas de crotoxina
sobre células tumorales fueron fraguadas. Estas imágenes están
extraídas del libro de Anthony T. Tu (profesor de Bioquímica y
Anatomía de la Colorado State University) titulado Venoms Chemistry
and Molecular Biology capítulo 19 páginas 301-320, John Wiley & Sons,
USA, 1 977. Los efectos que el Dr. Tu muestra en las figuras no
corresponden a acciones de la crotoxina sobre células tumorales sino a
efectos de venenos de otras serpientes sobre células normales.

· Los pacientes creían recibir una solución pura del complejo
crotoxina A y B. En realidad recibían dos frascos, el primero contenía
una solución de veneno entero de cobra (Naja naja siamensis) y el
segundo una solución de crotoxina contaminada con otros componentes
del veneno de la cascabel.

· Los pacientes eran engañados al firmar un formulario de
consentimiento por el cual aceptaban recibir crotoxina A y B (y no la
mezcla de sustancias mencionada en el párrafo anterior) con el
agravante de que dicho formulario era falso ya que poseía un membrete
de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, que no había tenido
participación alguna en los ensayos.

La demostración de estas irregularidades corrió en paralelo con la
comprobación por parte de la Comisión de Oncólogos del Ministerio de
Salud y Acción Social de la ineficacia de la crotoxina en el ensayo
clínico. Esto último dio lugar a que este Ministerio diera terminado
el ensayo y prohibiera el uso de la crotoxina como medicamento.
Después de estos episodios el tema fue lentamente desapareciendo de
los medios. Vidal, luego de una breve estadía en Argentina, retornó a
los Estados Unidos. El CONICET inició juicio penal a Vidal y la
Facultad de Farmacia y Bioquímica, por pedido de su Departamento de
Química Biológica, solicito al rectorado de la UBA la iniciación de
juicio académico. Ninguna de estas acciones dieron lugar a sanciones.
El tribunal académico de la UBA en dictamen dividido devolvió el
expediente al Consejo Superior El juicio penal sobreseyó a Vidal en
primera instancia y no fue apelado por el CONICET Ambos hechos
transcurrieron ya durante la gestión de Raúl Matera al frente de la
SECyT.

Aparte de estas acciones y en vista a la expectativa pública creada,
el CONICET comisionó a grupos de oncólogos experimentales del
Instituto Campomar del Instituto de Biología y Medicina Experimental y
del Instituto Roffo una serie de investigaciones destinadas a estudiar
si el producto suministrado a los pacientes destruía o detenía el
crecimiento de células provenientes de cánceres humanos o de tumores
de ratones, tanto en cultivo como en animales de experimentación. Las
conclusiones se publicaron en el número de noviembre de 1988 de la
revista "Medicina" órgano de la Sociedad Argentina de Investigación
Clínica. Los resultados obtenidos fueron uniformemente negativos.
También se señaló que no se detectaron alteraciones en el peso, el
nivel de alimentación o el comportamiento de los animales tratados,
hecho que parecía excluir también efectos indirectos sobre el estado
general de los animales portadores de los tumores.

Reflexiones

Como testigo directo de las acciones transcurridas en 1986/87 desearía
en este punto del relato formular las siguientes reflexiones
personales.

· Las autoridades del CONICET y de la SECyT de ese entonces actuaron
respetando con estrictez los principios de la conducta científica y
nunca cedieron a presiones de otro tipo.

· Prácticamente ninguna de las instituciones que deberían velar por la
buena práctica de las ciencias médicas en el país se sintió obligada a
opinar sobre el tema. Es así como permanecieron calladas la Academia
Nacional de Medicina y la mayor parte de sociedades científicas y
profesionales vinculadas con la práctica médica.

· A nivel de los medios masivos de comunicación, el pensamiento
mágico, en general, triunfó sobre la presentación de evidencias
razonadas. El ejemplo más claro de ello lo constituye la falta de eco
que tuvo la difusión de la noticia de que las evidencias
experimentales sobre la acción antitumoral de la crotoxina en células
en cultivo estaban fraguadas.

El asunto crotoxina tuvo un transitorio renacimiento a mediados de
1989 en los inicios de la gestión de Raúl Matera al frente de la
SECyT. El Dr. Matera volvió a encargar a otros grupos el repetir los
estudios en células en cultivo y en tumores en animales de
experimentación. Los resultados fueron también negativos y el asunto
se abandonó.

El segundo renacimiento del asunto ha transcurrido en estos meses con
el anuncio del Dr. Liotta de la repatriación del Dr. Vidal y de la
reiniciación de las investigaciones sobre efectos de la crotoxina en
Argentina. El sustento dado por el Dr. Liotta para esta acción son la
publicación de dos trabajos de los cuales Vidal es coautor y que
aparecieron en 1993. Estos trabajos indican efectos tóxicos de la
crotoxina en algunos sistemas tumorales experimentales. En sus
referencias bibliográficas no se hace mención alguna a publicaciones
previas, lo que prueba que cuando se anunció en 1986 el descubrimiento
de una cura contra el cáncer no existía evidencia experimental que
sustentara tamaña afirmación.

Declaración del Foro de Sociedades Científicas Argentinas

La reincorporación de Vidal a la Carrera del Investigador Científico y
la decisión de reiniciar los estudios sobre la crotoxina se produce en
un momento en que prácticamente el CONICET no dispone de recursos para
financiar a los grupos de investigación existentes ni para incorporar
nuevos investigadores. Esto motivó una declaración del Foro de
Sociedades Científicas Argentinas que se hizo pública el 25 de junio
del presente año y cuyos párrafos iniciales se transcriben a
continuación:

"La decisión del Secretario de Ciencia y Tecnología Dr. Domingo Liotta
de reabrir la cuestión de la crotoxina constituye un hecho de extrema
gravedad institucional. Fue tomada haciendo caso omiso de las serias
irregularidades que el propio CONICET en 1986 probó que habían rodeado
al asunto y marginando la opinión de los organismos asesores del
CONICET, cuyo público menosprecio por parte del Dr. Liotta dio lugar a
la denuncia de los integrantes de la Comisión Asesora de Ciencias
Médicas en una actitud que el Foro valora y apoya.

"La crisis generada en torno a este asunto es una consecuencia más de
una gestión caracterizada por la arbitrariedad y por el
desconocimiento de las normas más elementales de la vida académica.
Los sistemáticos atropellos de los principios que deben regir la
conducción de la actividad científica han conducido al colapso de la
credibilidad y a la quiebra financiera del CONICET Esto coloca en
serio riesgo la investigación científica en nuestra país y, en
consecuencia, su participación en la creación de conocimiento."

"El CONICET dispone para 1995 de 188 millones de pesos, esto es,
dieciocho millones menos que en el año 1994. No más que el 7 % de este
monto se podrá aplicar a los gastos de investigación, el resto está
destinado a gastos de personal y de mantenimiento. Esto implica la
paralización de los programas de repatriación de científicos, de
incorporación de nuevos investigadores y de financiación de proyectos
de investigación. Por lo tanto, una serie de decisiones desatinadas
han convertido al CONICET en una institución incapaz de proporcionar a
su personal los recursos para que pueda, cumplir el papel para el cual
fue creado."

Dr. Patricio J. Garrahan
Profesor Titular de Fisicoquímica Biológica.
Se desempeña también como Secretario Ejecutivo del Foro de Sociedades
Científicas Argentinas y como editor de la revista "Ciencia Hoy".

¿Qué es la Crotoxina?

LA CROTOXINA ES UNA ENZIMA QUE CATALIZA LA HIDROLISIS DE LOS
FOSFOLIPIDOS QUE SON LOS PRINCIPALES COMPONENTES ESTRUCTURALES DE LAS
MEMBRANAS CELULARES. EN CONDICIONES FISIOLOGICAS EXISTE COMO UN
HETERODIMERO CONSTITUIDO POR DOS SUBUNIDADES PROTEICAS: UNA,
DENOMINADA CROTOXINA B, ES LA PORTADORA DE LA ACTIVIDAD DE
FOSFOLIPASA. LA OTRA LLAMADA CROTOXINA A SE UNE A LA ANTERIOR E IMPIDE
LA EXPRESION DE ESTA ACTIVIDAD. LAS SUBUNIDADES SE SEPARAN EN LA ZONA
EN QUE EL NERVIO MOTOR SE UNE AL MUSCULO ESQUELETICO. AL HACERLO
PERMITEN QUE LA ACTIVIDAD DE FOSFOLIPASA SE MANIFIESTE Y SE DAÑEN ASI
LAS MEMBRANAS DE LA UNION NEUROMUSCULAR. ESTO IMPIDE QUE EL IMPULSO
NERVIOSO ACTIVE LA CONTRACCION MUSCULAR CON LA CONSIGUIENTE APARICION
DE PARALISIS. CUANDO ESTA AFECTA A LOS MUSCULOS RESPIRATORIOS CONDUCE
A LA MUERTE POR ASFIXIA. SE PODRIA POSTULAR QUE LA CROTOXINA TENDRIA
UNA ACCION ANTITUMORAL SI SE DISOCIARA EN LA SUPERFICIE DE LA CELULA
TUMORAL A CONCENTRACIONES MUCHO MAS BAJAS QUE LAS NECESARIAS PARA
DAÑAR OTRAS CELULAS, AFECTANDO DE ESE MODO SELECTIVAMENTE LAS CELULAS
CANCEROSAS SIN PERJUDICAR A LAS NORMALES. SIN EMBARGO, NO EXISTE
EVIDENCIA A FAVOR DE ESTA HIPOTESIS.