[escepticos] Re: Genetica Humana (cromosomas).

["Eduardo Zotes Sarmiento" <diotalle@...>]

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> De: Ernesto <u199873203 en abonados.cplus.es>
> A: escepticos en CCDIS.dis.ulpgc.es
> Asunto: [escepticos] RE: genetica humana
> Fecha: lunes 5 de enero de 1998 11:15
> 

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> [ ... ]
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> Respuesta a Santi
> 
> [Santi]Recuerdo haber leido por algun sitio que en el cromosoma Y
> hay tan solo 5 genes (y mucha basura).
> 
> [Ernesto] Hay algunos más. Recientemente se han descubierto
> veintitantos, creo. No puedo ser preciso en esto. ¡Por el Gran Pitufo,
> se despega uno un poco de la universidad y deja de estar al día! Pero
> siguen siendo pocos genes, y me apunto a lo que dices sobre su
> utilidad y sus características de "flag".

	Encontre muy interesante lo que comento Santi, ademas, el experto
da su confirmacion... :-).

Y coincidiendo con el tema transcribo ("scaneo" perdon por los errores) este 
--tambien-- interesante texto. Espero que os guste y si produce comentarios, 
mejor que mejor.

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INVESTIGACION Y CIENCIA. Enero 1998. Pags; 38-40.

Cromosomas sexuales; La región pseudoautosómica.


La diferenciación sexual está determinada cromosómicamente en los mamíferos. 
Significa ello que los animales que carecen de cromosoma Y se desarrollan como hembras, cuya dotación de cromosomas sexuales es normalmente XX. Por el contrario, los mamíferos de dotación XY van a expresar genes del Y necesarios para el desarrollo gonadal como testículo, y, consecuentemente se diferencian como machos.Los mamíferos somos diploides, con dos copias de cada cromosoma, uno de origen materno y otro paterno. La formación de gametos haploides (óvulos y espermatozóides) requiere un reparto equilibrado de información genica que tiene lugar mediante el proceso conocido como meiosis. Una fase crucial de la meiosis consiste en el apareamiento preciso de cada cromosoma con su homólogo. Durante la meiosis femenina cada pareja de cromosomas (tanto los autosomas cama los cromosomas sexuales, XX) está formada por dos cromosomas  esencialemente  iguales (homólogos). Por el contrario, en la meiosis masculina sólo los autosomas forman parejas homólogas, mientras que los cromosomas sexuales (XY) son muy diferentes en tamaño y contenido génico en la actualidad. Estudios evolutivos han llevado a la conclusión de que el cromosoma Y procede de un cromosoma primitivo similar a X.

Si partimos de un par de cromosomas homólogos, iguales por tanto en su estructura citológica, en que uno de ellos se especializa en programar la diferenciación sexual masculina (el futuro Y), la naturaleza ha de solucionar entonces una primera dificultad. ¿Cuál? Los nuevos cromosomas sexuales deben diferir entre si lo suficiente como para evitar el intercambio de material genetico, que pudiese afectar al factor de diferenciación testicular (TDF) del cromosoma Y. Evolucionando hacia cromosomas sexuales heteromórficos (X e Y). que divergen en tamaño y contenido génico, se ha garantizado que el gen SRY  (que codifica el factor de diferenciación testicular) no pase del cromosoma Y al X durante la recombinación meiótica, algo que daría lugar a individuos "reversos sexuales" (hembras XY o machos XX) en la siguiente generación.

Esta evolución cromosómica entrarfa en conflicto con la exigencia de que se den secuencias de ADN homólogas entre los miembros de un par cromosómico que permita el apareamiento, recombinación y segregación apropiada de cada cromosoma sexual durante la meiosis masculina. Esta es la función de la región pseudoautosómica (PAR) de los cromosomas sexuales. Dicha región abarca la porción de total homología X-Y donde ocurre al menos un entrecruzamiento durante la espermatogénesis. Decimos que una región del X tiene homología total con una del Y cuando las secuencias de ADN son idénticas en esa zona de ambos cromosomas. Aunque en el ser humano existe una segunda PAR en el extremo distal del brazo largo de los cromosomas sexuales, el pprincipal segmento de total homología X-Y es la PAR del brazo corto de los cromosomas sexuales humanos y la región equivalente a ésta en otros mamíferos.
Nuestro trabajo se ha centrado en la región pseudoautosómica murina. El patrón de herencia de genes localizados en esta región se asemeja al de genes autosómicos; ello significa que no existe un ligamiento completo con el sexo, a pesar de su localización en los cromosomas sexuales. Vemos confirmado ese fenómeno resultante de la recombinación entre secuencias del X e Y en el análisis de pedigríes.

Una segunda cuestión sorprendente que plantea el diseño cromosómico del sexo en mamíferos estriba en la diferencia de dosis de genes, en el cromosoma X, entre hembras (XX) y machos (XY). Para alcanzar una equivalencia cuantitativa en la expresión de la mayoría de los genes del cromosoma X, los mamíferos establecieron un mecanismo de regulación transcripcional peculiar: nada menos que la inactivación de dicho cromosoma. Este fenómeno, que acontece en las primeras etapas del desarrollo, permite que sólo sea activo un cromosoma X por célula, alcanzándose una compensación de dosis génica entre individuos XX y XY. En virtud de ello, el nivel de expresión impuesto a los genes localizados en el cromosoma X resulta especial, ya que, en el dominio celular, machos y hembras son funcionalmente hemizigóticos. 

Tal imposición impidió, en el curso de la evolución de los mamíferos, que los genes del cromosoma X se movieran libremente por el genoma. Como ya postuló S. Ohno hace treinta años, la localización de genes en el cromosoma X de los mamíferos se ha mantenido bastante inalterada.

En otras palabras, los genes del cromosoma X, por estar sometidos a una regulación de la transcripción especial, de ámbito cromosómico, se verían forzados a permanecer en este cromosoma durante la evolución de los mamíferos. Por el contrario, los genes cuya regulación no dependa del cromosoma en que se ubiquen estarían libres para cambiar de posición en el genoma durante la evolución. No obstante, existen excepciones a estos postulados. En primer lugar, se sabe que algunos genes del X no se ven sometidos a la regulación transcripcional descrita previamente, es decir. se "escapan" al fenómeno de inactivación del X. En segundo lugar, para los genes localizados en la PAR tanto los individuos XX como los XY tendrían doble dotación génica. Por tanto, es predecible que los genes de la región pseudoautosómica escapen al fenómeno de inactivación del X, para mantener la compensación de dosis génica.

No resultó tarea fácil la busqueda de genes murinos homólogos a los pseudoautosómicos humanos. Pese a que se ha logrado, a lo largo de los últimos 10 años, clonar y caracterizar varios genes de la PAR humana, no se ha encontrado ningún gen homólogo que haya conservado su posición en la PAR a lo largo de la evolución de los ratones. Algunos genes murinos como "Csfgmra" e "IL3ra", se alojan en autosomas, en tanto que sus equivalentes humanos se hallan en la región pseudoautosómica,  Ocurre, además, que la secuencia de estos genes ha sufrido muchos cambios en el curso de la evolución, lo que hace prácticamente imposible la clonación por hibridación cruzada entre especies.

Ante el fracaso en los intentos acometidos por clonar genes pseudoautosómicos en el ratón, llegó incluso a dudarse de la existencia de tales genes en esta especie. Tanto es así que, hasta la fecha, el único gen funcional de la PAR murina sobre el que hay información molecular es el gen de la sulfatasa esteroidea clonado recientemente por nosotros. Importa resaltar, sin embargo, que el gen homólogo humano (STS) se encuentra también en el cromosoma X, aunque se aloja muy cerca del comienzo de la región PAR. Da, pues, la impresión, de que la frontera de la PAR se ha corrido a lo largo de la evolución de los mamíferos.

¿Cuál será, entonces, el común denominador de la región pseudoautosómica que compartan todos los mamíferos? Si comparamos la PAR humana con la murina, observamos que se trata de una región que favorece el apareamiento X-Y dentro de una misma especie. Por otro lado, esa región debe desempetiar un papel importante en el proceso de especiación, mediante el cual dos poblaciones de una misma especie acaban convertidas en especies distintas. En efecto, los machos híbridos de la primera generación, procedentes del cruzamiento de dos especies diferentes, son estériles debido, en gran medida, a la falta de homología entre la PAR del cromosoma X y esa región del cromosoma Y.
Si la secuencia de ADN de la PAR varía mucho entre especies y la recombinación homóloga entre las PAR de los cromosomas sexuales es crucial para que proceda la meiosis masculina, parece evidente que la PAR interviene de una manera destacada en la especiación. Nosotros hemos observado un alto indice de cambios en la estructura física de la PAR murina que acontecen "de novo" durante la meiosis masculina. Este hallazgo abunda en la peculiaridad de la PAR murina; en ésta se generan nuevos alelos con una frecuencia sin precedentes entre los genomas de mamífero estudiados.

Desde los años veinte se conocía ya él fenómeno mencionado de la esterilidad de los híbridos interespecíficos. Merced al desentrañamiento molecular de la PAR murina se ha podido dar un paso más y atribuir tal esterilidad a la falta de homología y recombinación entre los cromosomas X e Y durante la meiosis. La investigación en humanos que sufrían deleciones distales del cromosoma X ha demostrado que la PAR resulta imprescindible para la correcta progresión de la meiosis masculina.

De forma complementaria, se ha comprobado que el ratón hibrido resultante del cruzamiento de las especies "musculus" y "spretus" no es más que prueba del fracaso del apareamiento X-Y, con degeneración de las células germinales en estadio M1. Profundizando en el mecanismo básico responsable de este fenómeno, hemos observado que los espermatocitos primarios activan genes de apoptosis, o muerte celular programada. Tal activación se debe a la falta de homología entre la PAR del cromosoma X y esa región del Y. La apoptosis del ratón garantiza la identidad de especies diferentes, al tornar inviables las células germinales del macho híbrido. ¿Cuáles son los genes reguladores principales de este proceso? ¿Se trata de una variante de apoptosis dependiente del gen p53? La contestación a estas y otras preguntas nos la darán futuras investigaciones en ratones. Podemos contar con animales transgénicos que expresen determinados genes en los espermatocitos, así como animales de deficitarios en genes concretos cuya función nos cuestionemos.

NATALIA MARTIN, Mª ROSA ARNAU, EDUARDO SALIDO.

Hospital Universitario de Canarias y Universidad de La Laguna.

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	En fin...


Salu2...

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